在巴拿马索纳监狱(SONA)展开，这里关押的尽是穷凶极恶之徒，法律没有效力，Lechero，一个狡猾的毒贩是这些恶徒们的首领。初来乍到，自然要拜过山头，迈克尔和马宏以及一干新进人犯被带去见Lechero，他早就对迈克尔的所作所为有所耳闻，并对他表现出极大敌意。马宏对迈克尔示好，并提出要求一同逃出监狱，但却被迈克尔拒绝，同时，他们俩也见到了老伙伴--T-Bag，各路"好汉"再次聚首。同样被投入监狱的前狱警贝利克则过着残不忍睹的生活，没有食物，衣不遮体，还要被迫打扫厕所。但在那里他见到了一个神秘人物韦斯勒(Whistler)，他要求贝利克为他做一件事情，并许以食物相换。监狱里的争端有一个特定的方法解决--"鸡爪子"，即双方生死相搏，迈克尔被陷害，与一黑大汉相斗。这时，贝利克出现，并把韦斯勒给他的2张字条塞给搏斗的两人。在马宏的帮助下，迈克尔赢得了生死之斗，而黑大汉的死尸被抬出监狱，等候在那里的女子索菲亚(Sofia)打开字条，上面赫然写着一串数字和词语。监狱外，林肯一方面竭力寻找办法救迈克尔出来，一方面也寻找莎拉和儿子LJ。偶然间，他竟接到LJ的电话，告知自己也到了巴拿马，并且要见林肯。林肯赶到相约地点，见到的却是一个陌生女子，并且得知莎拉和LJ被绑架，只有把一个叫做韦斯勒的男子弄出索纳监狱，才可以拯救莎拉，LJ和迈克尔。林肯与迈克尔见面，并且把这个事情告诉了他。

索纳监狱自从上次暴动后，水资源就一直很紧缺，莱切罗(罗伯特-维斯顿饰演)的权威也因此受到了挑战。迈克尔从贝利克那里得知：韦斯勒(克里斯-文斯)正躲在下水道里面。迈克尔赶去告诉他自己被关在这里就是为了把他弄出去。监狱外面，神秘女子苏珊和林肯再次见面，要求林肯在一周内，想办法把韦斯勒弄出监狱，并且随时向她报告越狱的进程。痴情男子苏克雷终于登场，他和贝利克碰面，并且用枪威胁他，最终得知其实贝利克根本没有抓住玛丽克鲁兹。另外一方面，监狱中另外的几个美国人也发现了韦斯勒的存在，马洪从麦迪那里得知了韦斯勒的所在，而贝利克和T-Bag则把这个消息出卖给了莱切罗。于是，三方人马在地下水道剑拔弩张，迈克尔，马洪，还有莱切罗的人马，韦斯勒最终被马洪抓住。监狱内终于发生暴动，但麦克想办法打通了监狱的水道，拯救了韦斯勒，也拯救了莱切罗的权威。林肯由字条上的线索(维拉银行，马德里，1989)跟踪到韦斯勒的女友，并抢到了一本鸟类指南。

林肯把撒拉和LJ的照片交给了迈克尔，迈克尔让林肯告诉苏珊，他必须要和撒拉通话，并策划让林肯去把撒拉和LJ救出来。为了和撒拉通话迈克尔威胁T-BAG"借"来了莱切罗的手提电话，莱切罗虽然不知道是迈克尔和T-BAG偷了电话，但最后还是发现了电话被人动过。撒拉在电话中暗示了迈克尔他所处的位置。林肯赶去找到了他们，但最后撒拉和LJ还是被绑匪带走。"断药"很久的马宏开始越来越不安，他甚至让他的律师给他搞药，但被拒绝了。韦斯勒这个神秘人物找到了马宏，向他打听迈克尔的情况。然后维斯勒向迈克尔透露了他入狱前的遭遇。他以前结识过一个类似自然学家的人，从那以后就不断的有人让维斯勒带他们去这个自然学家去过的地方，其中甚至包括政府官员。林肯拯救撒拉和LJ失败以后，绝望的迈克尔开始认真策划越狱计划，他似乎发现了点线索。已经等不及要离开的马宏又要求和迈克尔合作，被拒绝以后他威胁要杀死维斯勒。这一段对话被贝利克听到了。莱切罗发现最近自己身边的人有点不对劲，他怀疑有人搞鬼想夺取他在监狱的统治权。监狱里的二把手很看不惯阿谀奉承的T-BAG，处处对他表现出敌意，而T-BAG也开始计划向他反击。拯救撒拉和LJ失败的林肯回到公寓，在门口看到了决定离开玛丽克鲁兹之后就开始一直要求和他一起找回那笔钱的苏克雷，之后接到苏珊的电话，并且找到了一个带血的箱子。

林肯整个人都处了破碎边缘，纸盒子中放的是萨拉的脑袋。而苏珊更威胁他如果还有花招，那么LJ性命也不保。林肯被逼无奈，再次与迈克尔见面，但不敢把萨拉的事情告知迈克尔。迈克尔则一心筹划越狱计划，借来麦迪十字架、让马洪去寻找一支黑色钢笔，而林肯则必须找到那个掘墓人帮忙。迈克尔用十字架成功制造了停电假象，并且乘机提出要求更换牢房，而也成功得逞。贝里克偷听到迈克尔的计划，想要乘机入伙，结果被拒绝，又想出卖这个秘密，结果更偷鸡不成蚀把米。监狱外面，林肯把计划报告给苏珊并且前去买通那个掘墓人，结果谁知掘墓人出尔反尔，最后苏珊为了保密射杀了掘墓人。得知了兄弟俩计划之后，索菲亚找到林肯，要求一起行动。而苏克雷也因此得知苏拉死讯，最后决定出手替代掘墓人，参与进了越狱计划。苏珊从林肯手里面拿到了真正鸟类手册，并且寄给了韦斯勒，里面赫然夹着一张纸条：“你时间不多了。”

越狱的一切准备活动都在紧锣密鼓的准备当中，迈克尔想办法得到了微波炉，手表和望远镜。他试图通过观察守卫的日常特点来找出越狱的机会。第二天球赛进行的时候，就是越狱进行之时。正在迈克尔，韦斯勒和马洪忙得火热的时候，越狱里的内外条件却有了新的变化，一个神秘的新囚犯出现了，他似乎认识韦斯勒，也开始观察他们的日常举动。而在监狱外，扮作新掘墓人的苏克雷被人利诱送一些东西到监狱里面去，而监狱里面拾取这物品的正是监狱老大莱切罗的马仔之一。迈克尔发现狱警之一是个体育迷，在值班时候有时还看电视，他想利用微波炉的EMP脉冲来干扰狱警的视线，但是却弄巧成拙被发现。狱警蜂拥而入发现迈克尔等人的望远镜，危急之时，韦斯勒巧妙的用鸟类指南做证据，逃过了一劫。虽然危难暂时过去，但是他们的计划却别打乱，时间却越来越少。正在众人烦恼之时，马洪却从丢弃的纸杯找出了越狱的新契机。

越狱的准备工作进入最后的阶段，当天下午三点，马洪、迈克尔和韦斯勒就会撬开一件囚室的铁窗，利用吊床制作的绳梯逃出去。至于看守的警卫，林肯等人会负责迷倒一个，而另外一个则会被午后的阳光遮挡视线。新来的囚徒帝格(Tyge)坚决指认韦斯勒曾经在尼斯做过外交官，而他的真名叫做麦克法登(Mc Fadden)，而他随帝格被神秘的谋杀了。为了维护监狱的规矩，莱切罗抓走了嫌疑犯韦斯勒，因为他和帝格有矛盾，但是迈克尔却发现其实真正的凶手是马洪。另一方面，马洪以前的同事来访，并且以出庭做污点证人为条件，换取减刑，最终马洪同意，并且离开了索纳。林肯那边，他的意图都被苏珊识破，只能把越狱计划告诉苏珊，并且答应不会耍诈，他也无法再瞒住迈克尔，把莎拉的死讯告诉了迈克尔。迈克尔悲痛万分，并且做出了一个出人意料的决定，他大声宣称莱切罗是这一切的罪因，并且要求和他决斗。

其实决斗的事情只是一个幌子，迈克尔虽然很悲伤，但是他的真正目的是借决斗的喧哗来掩盖越狱的意图。三点，是双方约定决斗的时刻，但此时两人却会暗度陈仓，实行越狱。谁知道这一切最终弄巧成拙，虽然一个狱警最终被迷倒，但是阳光却没有给予他们足够的时间。迈克尔和韦斯勒只能够暂时退回囚室，并且没有时间掩盖他们越狱的痕迹。两人最终被迫决斗，而就在韦斯勒要对迈克尔实施致命一击的时候，循迹而来的狱警出现了。狱警杀了一个囚徒杀鸡儆猴，并且警告莱切罗如果不能管教好其他人，那么就会找个人取代他。暴怒的莱切罗抓走迈克尔，但是出人意料他却要求迈克尔继续实行他的计划，并且带他一起走，因为他再监狱的统治权已经受到威胁。监狱外，越狱的失败使得林肯只能强夺人质，但是他和苏克雷使尽全力也没有救出LJ。苏珊来到监狱探访一个神秘人，而那人竟然是韦斯勒，而韦斯勒要求多给兄弟俩四天时间，而这一切都被迈克尔看在眼里。

索纳监狱迎来了一个新监狱长，而高压政策逼迫迈克尔说出了整个事情真相。监狱长无法相信这个离奇故事，于把威斯勒也抓来和迈克尔对峙。最终威斯勒也经受不住刑罚，招认参与越狱。监狱外，林肯继续在苏珊和迈克尔中间绞尽脑汁。而苏珊出现，并且带来了LJ，展现了一定程度上善意。而苏克雷为了挣钱养活老小再次接受了送货去索纳监狱差事。并不知道送那个盒子里面放着一支手枪。监狱内外，针对黑帮老大莱切罗正策划者一个阴谋。迈克尔想办法联系到了林肯，并且靠这条讯息让监狱长抓到了苏珊。苏珊，威斯勒，迈克尔，三方对峙。监狱长终于相信了这个故事，并且找人设法去救LJ。但事情发展并没有那么顺利。苏珊把们引入了一个陷阱，杀掉了监狱长，再次用LJ性命威胁林肯。监狱长死了，威斯勒和迈克尔重返监狱；加上之前回来马宏一切似乎回到了个原点。

勒齐失去了在索纳监狱的威信，萨米让迈克尔的逃跑计划泡汤。T-Bag向贝里克施压，要求他再拼一次，这可能是他的最后一场战斗。林肯和苏克雷为苏珊准备了一出大爆炸式的结局。

格雷琴(Gretchen)绑架了索菲亚，为了逼迫维斯勒告诉公司他们想要的情报。迈克尔被人威胁提前越狱时间，在晚上便进行越狱。麦克格雷迪 (McGrady)参加到了越狱行动中来，T-Bag和勒切洛组成联盟，而贝利克希望与马洪组成联盟。林肯和苏克雷在外协助。但是，苏克雷却因为自己化名的问题遇到了麻烦。只是延迟了三十秒，越狱计划却受到严重威胁，贝利克、勒切洛和T-Bag威胁迈克尔先让他们跑，要不然就杀了维斯勒。

勒切洛、贝利克和T-Bag正要逃跑时，电源供应又接上了，他们被逮了个正着，勒切洛被射伤。迈克尔、维斯勒、马洪和麦克格雷迪却因此逃了出来。他们在水中躲避公司的追查。正当林肯与格雷琴商量新的交换协议时，维斯勒却因为害怕而逃跑了。

迈克尔和林肯很快抓到了维斯勒，这样就可以用他交换LJ和索菲亚的生命。迈克尔计划在博物馆进行交易，希望公司的人能在要离开前被枪击制服。迈克尔制定了相应的逃跑计划。但是，当索菲亚中枪后，迈克尔与公司的人陷入了混战。麦克格雷迪回到了在哥伦比亚的家里人身边。索那监狱的警察发现了苏克雷身份后，把他投入狱中。T-Bag在杀了勒切洛以后，想要获得监狱的最高领导权。马洪决定再次加入公司中。索菲亚伤势开始好转，迈克尔离开了他的兄弟，想找到格雷琴，为萨拉报仇。