1931年，上海仁义大药房的少东家项彬礼与其父项青松分两路到东北进购药材，两人分头上路，约定在开元城外客栈碰面。初次出远门的项彬礼出入赌坊，输的身无分文，靠着自己的小聪明躲过一劫，却不知自己已经被人暗暗盯上。日本人要取项家父子性命。

项青松与土匪头黑老六商谈，愿出20万大洋买自己这拨人的性命。黑老六表面上答应，却打定主意，拿到赎金后立即杀掉项家两父子。黑老六让项青松回去凑齐赎金，把项彬礼留下当人质。项青松为了让儿子逃出生天，一口咬定必须让项彬礼下山去凑赎金，黑老六让黑老七跟着项彬礼防止项家父子耍诈。

项家新药的问题原来是未来岳父方士元搞得鬼，方士元与日本人密谋，试图用这批出了问题的药材，打击项家的生意，打压项家在上海医药界的地位，为日本人把控上海医药界剔除障碍。日本人要杀项青松也是为了搅乱东北军的药品供给线。方静文质问父亲，方士元则信誓旦旦的担保自己毫不知情。

9月18日关东军趁着巡防之际，炸了属于自己的南满铁路并诬陷是东北军所为，随即炮轰北大营，而东北军高层却命令各部队不许抵抗，周昆义子杜凌云正在北大营驻防，怒吼军人应守土有责，违抗军令，率部在北大营设阵地阻击日军，不料日军攻势太强，杜凌云被炸弹震晕，被部下救下撤出了战场。

日军来势汹汹，周昆正部署兵力，准备与开元城共存亡，不料周凌霄和项彬礼居然返回开元城内，并带回来了失去联系的杜凌云。周昆让他们立刻撤离开元城，可关东军已经包围了开元城，切断了开元城与外界交通的所有道路。周昆誓与日军血战到底，杜凌云为了一雪北大营之耻，在前线与日军正面交火，项彬礼深感国家兴亡匹夫有责，依靠自己的医术，为开元城内的东北军伤兵医治伤病。

周昆心里自知开元城已经无法守住，暗中命令项彬礼带周凌霄去往上海，离开开元城，周凌霄不愿离开自己的父亲，自己跑回了司令部，而项彬礼得知父亲病重，只能返回上海。小野孜身一人进到开元城守备旅的司令部要求见周昆，劝降周昆等人。周昆假意答应了，双方约在城外举行受降仪式，周昆与杜凌云等人趁机制服关东军的指挥官，并露出了绑在身上的炸弹，全身而退，周昆带领残余的东北军退入山上黑老六的山寨，准备积蓄力量继续抗日。

杜凌云奉周昆之令来到上海为伤兵搜集伤药，仁义大药房的制药工人们却得知项彬礼庇护山口一雄而罢工，项彬礼赶往工厂向工人们解释，杜凌云也赶到，为项彬礼证明项家是拒绝和日本商人合作，并且也在东北为抗日做出了自己的贡献。项青松与项彬礼积极为东北军搜集药材。小野来到上海，一边阻挠项家的药材流入东北，一边与暗中隐藏在上海的日本特务山口一雄一起等待上级调遣。

日本人一把火烧掉了项家的一处工厂，对于项家而言简直是雪上加霜。项彬礼一时无法筹足资金，方士元约见项彬礼，要给项彬礼一张巨额支票，足以让项家渡过难关。项彬礼得知方士元与日本人有勾结，不愿接受方士元的支票，方士元怒斥项彬礼迂腐，并不准女儿方静文再与项彬礼来往。

1932年一月二十八日，日军炮轰上海，日本海军陆战队对驻扎在上海的国民革命军第十九路军进行攻击。项彬礼带着自己刚组织的工人自卫队走上街头阻击日军，两方火力相差太大，工人自卫队被打散，项彬礼与杜凌云等人撤离到方静文所工作的医院，方静文掩护他们躲过日军的搜索，其他工人逃往仁义大药房，被日军抓捕。

项府内，王芳、郝云平和杜凌云愁眉苦脸商量着救出项青松的方法。方静文哭诉项伯父丧命在了监狱。项彬礼为了救父亲去找一雄，一雄骗邀项彬礼签订药房转让书，项彬礼回绝并发现了一雄的真实面目。杜凌云等人赶到，双方交火，项彬礼意外打中了一雄。

几个月后，项彬礼的新身份是周昆部队的军医，发现战士感染霍乱，怀疑是日本人搞鬼向水源里投毒。因为日本人围困，部队上药品和粮食都十分紧缺，项彬礼进城想搞些药品，发现日本人有股份的粮站在招工，决定加入其中，等待时机搬走粮食。

周昆、项彬礼等人猜测白山岭营地丢失必是出了叛徒，周昆等人对李守信有所怀疑。周昆带队成功偷袭日本人的运输车并劫取药材和布料，相信了李守信。李守信第二次提供日军情报时，众人信心满满去参战，不料在行军途中，李守信脱离队伍为日军留下记号。

项彬礼和金荣在野外听到营地方向传来枪声，赶到营地时兄弟们死伤一片，项彬礼带着金荣进城打探消息，正好看着杜凌云和三宝带着队伍投靠日本人，本想杀了杜凌云但势单力薄只能先撤。杜凌云告诉周凌霄投靠日本人对目前的处境很有利，并告知她与自己的婚事，然而周凌霄气愤地狠狠扇了杜凌云一巴掌，称死都不会嫁给汉奸。

杜凌云其实想趁着大婚当天，炸死所有前来参加婚礼的日军大小军官，将日本人一网打尽。项彬礼得知周凌霄一直被日本人软禁且马上要和杜凌云成亲，心如刀割。项彬礼联系上周府的佣人，结婚前夜潜入柴房纵火，周府大乱，项彬礼在日军押送周凌霄的路上，救下了她。周凌霄发现是项彬礼救的自己，喜出望外。

郝云平找项彬礼交接家业，项彬礼召开新闻发布会，公开烧毁假药恢复项家信誉。项彬礼到舞厅跟顾凯叙旧，周凌霄告诉顾凯自己是项彬礼的未婚妻。此时方静文看到了项彬礼，并得知了他已有新未婚妻的消息，伤心离开。

在开元城的军营里，杜凌云带队的中国士兵一直受关东军的压榨和欺辱，三宝没沉住气，揍了关东军后被杜凌云严厉教训了一顿。杜凌云告诫三宝，要沉住气，他们一直想要找的叛乱的机会很快就到了，不能打草惊蛇。项彬礼收到联络人的信件，周凌霄一脸严肃的说这信是一封密电，上面的数字是莫尔斯密码，必须要参考密码母本才能翻译出来。项彬礼与接头联络人会面，惊讶的发现是联络人竟然是郝云平。

国共两党都纷纷派出了部队在绥远与日军作战，项彬礼认为组织一批药品和物资不是大问题，但运到绥远那边是个大难题，自己不愿暴露身份，也不想找顾凯帮忙。项彬礼跟郝云平商量如果能拿到商会会长的职位，对以后打开运输线有很好的帮助，而方士元这边希望一雄给他出资，好去贿赂选票。一雄明知方士元要的钱很大一部分会被他私吞，但还是给了他。但方士元没想到项彬礼以全票压倒式胜利击败了自己，并把自己赶出了商会。

项彬礼等人押着物资在前往绥远的路上，突然被日本人袭击，就在项彬礼等人快支撑不住的时候，一支国军队伍杀了出来，跟项彬礼等人合力消灭了日军。项彬礼赫然发现杜凌云就是这支部队的指挥官。杜凌云询问周凌霄是否开心，并问她如果当时她知道自己投靠日本人是假的，会愿意嫁给他吗。

周凌霄告诉杜凌云自己一直把他当哥哥，并没有爱意，杜凌云黯然离开。驻丰台日军第1联队第3大队大队长一木清直以找寻丢失的士兵为由下令进攻中国卢沟桥，杜凌云和三宝率兵助阵前线，抵挡日军的猛烈进攻。

杜凌云看到自己身边的战士一个接一个的倒下了，再看身边幸存的几个士兵一个个都受了伤相继死去，杜凌云突然感到一丝绝望。他悲愤地举起大刀高喊：誓与卢沟桥共存亡。杜凌云举着刀带头冲锋。

上海，一雄这边暗自开始研究鼠疫病毒，并把实验室放在了日方已经收购的虹口医院，抓一些路边的乞丐进行试验。方静文发现了蛛丝马迹，赶忙去找项彬礼说明情况，项彬礼派金荣再去医院侦查时，却发现秘密实验室已经全部撤走了。原来一雄已经安排所有人把物品转移到了方世元的仓库，但方世元狮子大开口的要价，让一雄心生杀意。

项彬礼等人得知了细菌存放处，决定夜袭方世元仓库，并告知大家关键时刻可以除掉方世元。晚上方世元被小野通知到了仓库，不想与项彬礼等人撞上，最终被打死。没想到的是，方静文被顾瑛带到了仓库，看到了父亲的尸体，正发疯质问项彬礼的时候，四面八方跑出来日军将他们包围。原来所有的一切都是一雄设置的局，而顾瑛将项彬礼等人引入局中。

上级指示周凌霄等人准备营救计划，方静文知道了周凌霄等人的真实身份表示，这个时候能去监狱接近项彬礼的人只有她，周凌霄等人只好同意。

方静文去求顾瑛让她见项彬礼一面，顾瑛同意但必须一同前往，探望途中方静文顺利的把药传递给了项彬礼。方静文告诉项彬礼她决定参加国军，留在杜凌云的部队当一名军医。

方静文、项彬礼两人黯淡告别。随后项彬礼等人接到上级命令，撤到杨泰地区去，跟那里的游击队会合。项彬礼含恨离开上海。

项彬礼带着金荣等人去东桥镇火车站侦查，却不想被伪军队长宋士英给盯上了，危机关头，旧相识董国强出手相救。一雄从宋士英那边知道了项彬礼也在这个区域，下令赶紧增防东桥镇。

一雄派人去侦查，确定了盐水村有新四军部队驻扎，为了不打草惊蛇，一雄决定先引蛇出洞，同时再派一支部队深入敌穴。顾凯沉着应战，先派人赶紧疏散百姓，然后两拨人分开对战，一部分人村口迎战，他带着另一队人占领村外制高点攻击日军。这边董国强顺利营救了老乡，却发现老乡是日军伪装的。

项彬礼跟顾凯等人顺利汇合，但日军此时已经开始地毯式搜素，如果要跳出包围圈只能从高崖那边下去，但山坡太陡伤员们根本无法爬下去。项彬礼等人把身上的绑腿、鞋带、皮带等捆在一起，弄成简单的绳索送伤员下坡。

就在还剩最后一个伤员时，日军搜查队来了。项彬礼等人在北青镇进行了详细的侦查，待到一雄等人进来时，就带队包围了宪兵队。

项彬礼等人与宪兵队双方交火，一雄等人拼命抵抗。项彬礼在跟一雄喊话时透露出顾凯已经牺牲的信息，顾瑛听得不是很清楚，但内心开始打鼓。

周凌霄生死不明，项彬礼茶饭不思。原来周凌霄被冲到岸边，醒来后不幸被伪军抓住。宋士英和黑老七正要提审抓获的女新四军，却被告知顾瑛将人提走。顾瑛提走周凌霄是想确认顾凯的死因，得知真相后，顾瑛对一雄彻底死心。

顾瑛决定放走周凌霄，并给弟弟报仇。孙明凯蛊惑上级马司令，要找新四军谈判要回云口镇。这次谈判他还带着杜凌云一同前往，并以通共罪名警示杜凌云。

为了弄清楚事情真相，项彬礼铤而走险，答应了顾瑛约见。顾瑛拿出了孙明凯是日本人奸细的证据，顾瑛告诉项彬礼她要为弟弟报仇，并将一雄之后巡视的行程透露给项彬礼。

震惊中外的皖南事变爆发。凭借对形势的准确分析，项彬礼提出可行的撤退方案，二支队抢占三溪镇，为大部队突围争取时间。

前往三溪镇的路上，项彬礼遭遇了国民党的猛烈炮击。三溪镇东门被国民党部队的两个排提前占下，项彬礼侦查得知白天对阵的竟然是杜凌云，他百感交集。

项彬礼、董国强等人突围出去后发现连长高铁光被国民党部队死死缠住。两人带着人冲回镇子，救出了高铁光。一颗手榴弹飞来，项彬礼被炸晕。

周凌霄的通讯班截获了日军两份密电：一份是日军战报，上面写着方静文、三宝、董国强、杜凌云牺牲的消息；另一份是山口一雄将要举办庆功宴的消息。项彬礼一腔怒火，连夜出发，决定找山口一雄报仇。半路周凌霄也悄悄跟来，一同前往。

日本天皇宣布无条件投降，新四军的政策是优待俘虏，所以项彬礼不能杀死山口一雄。仇人就在眼前，却不能为死去的亲人和战友报仇，项彬礼气血翻涌，晕了过去。山口一雄从牢房中脱逃，在镇子里集结反动分子要引发暴乱。

项彬礼组织民兵和留守部队，阻击暴乱分子。在坚守了四个小时后，主力部队赶到。项彬礼在平定暴乱时，终于手刃山口一雄。经过十四年的艰苦抗战，中国人民用鲜血捍卫了祖国的领土，驱逐侵略者，中华大地一片祥和的景象。