为追求蕴藏着强大力量的“贤者之石”而持续旅行的艾尔利克兄弟，哥哥爱德华，是史上最年轻获得国家炼金术师资格的天才炼金术师，弟弟阿尔冯斯，虽然外表是壮硕盔甲姿态，事实上是个非常温柔体贴的少年。来到东方边境的小镇里欧尔的两人，在那里他们目击了自称为太阳神雷特代理人，柯奈洛教主的“奇迹之术”。

因关系到“贤者之石”，艾尔利克兄弟在里欧尔教会的秘密地下室与柯奈洛教主对决。但是却遭到察觉教主有危机的雷特教信徒们打断。两人虽然逃到街上，但却被信仰深厚的里欧尔镇民发现并包围。因“奇迹之术”而动起来的雷特神像，致使阿尔被破坏、爱德被逮捕，并且被拖到柯奈洛的面前。

在旅途中顺路绕进的街角旧书店里，找到了炼金术入门书的爱德和阿尔，回想起了阅读这本书学习时的往事。那是在两人还很幼小的时候，在故乡利赛布尔村生活的事。他们想看到母亲开心的笑容，为了这个单纯的心愿，两人开始争相学习炼金术。

为了成为国家炼金术师，艾尔利克兄弟离开故乡利赛布尔出外旅行。旅途中听到炼金术师马吉哈鲁的传闻，而前往造访其居住的村庄，但那个村子却传出死人复活陆续攻击活人的不祥谣言。

为了准备国家炼金术师资格考试，爱德华与阿尔住进了由马斯坦介绍的，生物体炼成界的第一人“缀命之炼金术师”修‧塔卡的家中。受到塔卡的女儿妮娜与爱犬亚历山大的鼓励，兄弟俩每天都埋首苦读。然后，考试当天，爱德华与阿尔前去应考了。

爱德华以12岁的年纪通过“国家炼金术师资格考试”的试验，成为了史上最年轻的合格者，并从马斯坦手中接下了作为国家炼金术师证明的银怀表。然后塔卡家举办了庆祝派对，妮娜与亚历山大玩得不亦乐乎。但塔卡此时却为了即将到了的审定日子，被逼入了绝境。

爱德华没能解救妮娜，内心备受后悔与无力感的煎熬。马斯坦此时却命令爱德华去分析塔卡留下的研究，爱德华对这样“冷酷”的命令感到非常愤怒，一个人独自开始搜索杀害妮娜的犯人。

感受到自己的渺小与无力，为了要达成自己的目的，爱德华决意成为国家炼金术师，但在得到种种特权的同时，也意味着将成为“军方的走狗”。随后，爱德华接到了马斯坦所下达的身为国家炼金术师的第一个任务。

在前往和马斯坦做报告的途中，兄弟俩在水之都阿库罗亚中途下车。阿库罗亚是有名的观光胜地，但最近却有位名叫“赛壬”的怪盗出没。该人身份不明，唯一的线索只有这家伙会使用炼金术。兄弟二人接受了街上刑警的委托，协助帮忙寻找怪盗。

听到“贤者之石”的传言，爱德华与阿尔来到了黄金的产地杰诺塔姆。这里曾是繁极一时的城镇，不知从何时开始渐渐没落下来，于是镇民们便把最后的希望寄托在马古瓦尔所研究的“贤者之石”之上。而爱德华与阿尔在那里得知了冒牌艾尔利克兄弟的存在。

瑟尔和弗雷查打着艾尔利克兄弟的名号，继续从事着“贤者之石”的研究。为了从“红水”中精制出“贤者之石”，拉瑟尔依照马古瓦尔的指示实行了某个方法，但最后由于他们实在无法狠下心来实行，遂被逮捕到地下牢房。

身为国家炼金术师必须提出调查报告，为了这个目的，爱德华与阿尔冯斯来到了东方司令部。当爱德华寻问马斯坦自己在杰诺塔姆所听到的关于马可医生谣言时，却被巧妙地避开了话题。于是爱德华心生一计，决定以马可的情报为赌注，向马斯坦提出了模拟战斗的要求。

过去在伊修巴尔内战中从军方脱逃的前国家炼金术师马可医生。兄弟二人为了拜访这位“贤者之石”的研究者，来到了海德村。爱德华要求马可让自己看当初从军方带走的“贤者之石”的研究资料。

遭到斯卡追杀的爱德华与阿尔，在千钧一发之际被阿姆斯特朗解救，并带着马可一起逃命。当马可知道斯卡是伊修巴尔人之后，便开始谈起过去发生的那场战争，伊修巴尔内乱凄惨的事实真相。

为了修理被斯卡破坏的机械铠，爱德华与阿尔和随身保护他们的阿姆斯特朗一同前往利赛布尔。马可秘密给予的纸条中，记载着“贤者之石”相关研究资料的藏匿处，中央图书馆第一分馆。为了好不容易掌握到的“贤者之石”线索，两人又再度出发。

为了修理机械铠，爱德华、阿尔与阿姆斯特朗回到了利赛布尔。自从放火烧掉自己的家，开始旅行寻找“贤者之石”的那一天起，这是四年来第一次返乡。比拿可与温莉虽然讲话刻薄，但还是很温馨地迎接二人的归来。

为了得到马可留下的“贤者之石”研究资料，爱德华与阿尔再度造访中央市。然而资料的保管地点中央图书馆第一分馆确早已因火灾而焚毁，根据目击者的证言推测，犯人是斯卡。

为了取回失去的一切，艾尔利克兄弟长久以来追求的“贤者之石”，那是牺牲许多人的生命才制造出来的东西。这个冲击性的事实真相几乎让爱德华崩溃，但是他还是决定要探究马可留下的笔记“真实的深处的深处”的真意。

爱德华与阿尔查出了“贤者之石”的研究场所是第五研究所。这个本来应该已成废墟的这个地方，却有着重重戒备与无数的机关。而此时出现了袭击爱德华与阿尔的两个黑影，死刑犯48号与66号。

爱德华与48号的死斗在第五研究所展开，围绕着“贤者之石”的情报，紧凑而无法喘息的一进一退攻防战持续进行着。另一方面在研究所的中庭，阿尔冯斯与66号的心理层面战斗也即将开始。

爱德华终于闯进第五研究所的深处。为了将炼金术转用于军事用途，这个地方曾经进行了大规模的生物体炼成研究，研究所内仍存在着大量未完成的“贤者之石”与巨大的炼成阵。此时塔卡向爱德华提议，利用这些材料来完成“贤者之石”。

伤痕累累的爱德华，意识朦胧地在医院病床上醒过来。而阿尔则是身体几近半坏的状态下，被放在房间的角落。只差一步就可以得到“贤者之石”，但怎么也无法跨出那一步，这件事束缚着爱德的心。而阿尔与66号交手之后，就一直抱持着某个疑问。

自己的灵魂说不定也是伪造的，被这个疑问所困扰的阿尔，从爱德的面前逃开。茫然伫立于街头的他，在那里遇到了伊修巴尔人的少年兄弟雷欧与利克。阿尔在兄弟俩的带领下造访伊修巴尔的秘密营地，在那里他遇见了意想不到的人物。

虽然在第五研究所获知了贤者之石的真相，爱德华与阿尔还是决定另寻他法来恢复原本拥有的身体。二人为了追求那个可能性，决定离开中央市。另一方面，持续调查第五研究所与贤者之石的休斯，最后发现到了某件事实。

爱德华、阿尔以及温莉三人来到了机械铠圣地拉修巴雷。面对街上一排排的机械铠工作室，温莉显得极为兴奋。三人在拉修巴雷特有的机械铠腕力大赛中，遇到了右手腕与双足都是机械铠的少女帕妮娘。

爱德华与阿尔两人在拉修巴雷被他们最害怕的人炼金术师父伊兹米逮到。爱德华成为“军方的走狗”国家炼金术师一事令伊兹米气得怒火攻心，于是将两人拉往达普利斯。另一方面，东方司令部的马斯坦这边，收到了调往中央市的正式公文。

“现在的他们所需要的是偶尔停下来好好思考。”伊兹米再次将爱德华与阿尔两人带到约克岛。那里是二人年幼时期为了修行所待过的地方。岛上还残留着好几处当时所留下的痕迹，二人一边回忆着过去一边重新检视自己。

爱德华与阿尔在约克岛一边回忆往事，一边忏悔自己犯下的过错，并下定决心为了挽回一切，要继续前进。此时，应该没有任何人在的森林里，出现了一名使用着炼金术的神秘少年。

伊兹米从约克岛带回的少年，少年右肩上有道旧伤痕，那道伤痕和爱德华幼年在约克岛修行时所受的伤痕非常相似，少年在爱德华的逼问下逃走了。另一方面，休斯的继任者法兰克·亚伽中校陪伴阿姆斯特朗少校搜索着爱德华等人的下落，来到了达普利斯。

右足拥有衔尾蛇纹章的少年，为了争夺此人，军方、金布利、艾尔利克兄弟、以及伊兹米等众人在南方司令部僵持不下。另一方面，马斯坦奉大总统之命，为了逮捕斯卡，率领军队到齐修亚近郊的贫民窟。

拥有爱德华失去的右手腕与左脚的少年拉斯，他是过去伊兹米进行人体炼成后失败的结果，被创造出来的人造人。拉斯期望可以成为人类，为了抢夺剩余的身体而袭击爱德。

在伊兹米师父的但丁之馆，阿尔遭到格利德率领的合成兽军团袭击，被强行掳走。阿尔被囚禁在他们的根据地，郊区的酒吧恶魔之巢，在那里，格利德逼问阿尔关于永远的生命的秘密。

在恶魔之巢展开了不稳份子的歼灭作战，亚伽队的士兵接二连三地射杀着格利德一派的合成兽，在混战之中，格利德遭到金布利与塔卡的背叛，又受到拉丝特、格拉托尼的袭击，渐渐被逼入绝境。

拉丝特偶然遇见了知道她的过去的青年路琼。二年前，为了找出流行于故乡村落的原因不明的怪病“化石病”的治疗方法，路琼日以继夜拼命地研究炼金术。

在南部边境地带，爱德与阿尔接触了被军方护送的伊修巴尔人，得知有位老人知道有关于过去伊修巴尔曾经制造过“贤者之石”的事。爱德、阿尔以及温莉，遂前往老人所居住的，位在齐修亚西边的贫民窟。

哈勃克少尉奉军内务课之命对马斯坦上校进行监视，他和布莱达、法尔曼、菲利一起秘密写下《罗伊·马斯坦观察日记》。陆续揭开的马斯坦上校那鲜为人知的日常生活。

在前往伊修巴尔的旅行途中，爱德与阿尔为了是要以阻止斯卡为优先，还是恢复自己的身体为优先而意见不合。另一方，在休斯的坟前，谢丝卡和温莉偶然相遇，独自调查休斯事件的谢丝卡，终于归纳出了一个假设。

旅行途中，玛黛儿向爱德华和阿尔道出自己与多鲁契德、罗亚等人在特殊部队服役时的过去。伊修巴尔内战的真相和第五研究所的真实在此渐渐明朗化。就在此时，为了镇压反抗势力，亚伽率领的军队到达了里欧尔镇。

金布利背叛格利德并出卖同伴，倒戈重返军方。为了替同伴报仇，玛黛儿不顾阿尔的制止，猛然地发动了攻击。另一方面，爱德和斯卡在里欧尔镇对峙着。

失去了领导者，里欧尔陷入一片混乱，趁着这股混乱，军方决定使用武力进行军事镇压，军方的镇压部队向市区进军。而斯卡则企图利用里欧尔的混乱来完成贤者之石。

追求贤者之石的人必定招来灭亡的传说，再次因为一个名为里欧尔的城镇的牺牲而诞生。奉大总统的特别命令，金布利率领合成兽部队进攻里欧尔的市区，但是在他的面前，立誓为伊修巴尔复仇的斯卡堵住了他的去路。

突然从里欧尔的市街消失的爱德与阿尔。军方与人造人追逐逼近着成为“贤者之石”的阿尔。在这局势下，爱德与阿尔，向着利赛布尔的方向继续逃亡。

藏身在利赛布尔的爱德与阿尔的面前，出现了一位意外的人物。那是他们十几年前就抛家不知去向的父亲，霍恩海姆。

中央市旧市街，在那地下延伸的巨大都市遗迹的一角。光之霍恩海姆与但丁相对而见，两人之间有着永远纠缠不清的缘份。事情回溯到四百年前，从他们终于抵达的那一天开始。

决意要和人造人决一死战的爱德，为了拿到拉斯的弱点而去拜访了伊兹米。另一方面，被留下的阿尔，为了知道贤者之石的用法而去了某个地方，那里就是修‧塔卡的秘密藏身之处。

为了解救成为贤者之石的阿尔，爱德与斯洛斯两人僵持对峙。阿尔在斯洛斯的身上仍感受到母亲的残影，而被困惑着。犯下的罪，真正的赎罪是要亲手消除罪孽，爱德现在，挺身对抗斯洛斯。

爱德将斯洛斯的构成物质全部转换成乙醇，那是触犯禁忌者的，所无法避免的一条路。另一方，被送往北方的部队，飘荡着诡异的气氛。

为了追上被带走的阿尔，爱德只身前往中央市。在那里从重逢的托林卡姆兄弟口中得知，在第五研究所前面，有个与“贤者之石”相关的巨大研究场。

被经由罗珊的婴儿所出现的门所吞没的爱德，被飞送到了门的另一边的世界。那里是20世纪初的伦敦。在混乱中，爱德拼命逃离了齐柏林飞艇。此时，但丁命令格拉托尼吃掉阿尔，想要得到完全的贤者之石。